蛍光生体イメージ / 研究課題（横須賀　忠）

E3ユビキチンリガーゼの機能ドメイン形成によるT細胞活性化制御機構の解明

研究代表者（所属）：横須賀　忠（東京医科大学　医学部　医学科　免疫学分野　教授）

研究内容

　T細胞は獲得免疫系の司令塔として働き、免疫応答を制御する重要な細胞です。獲得免疫系の破綻は、自己免疫病やアレルギー性疾患の発症に起因するだけでなく、感染増悪や発がんの原因にもなると考えられています。T細胞受容体（TCR）は、1種類のみで、これら自己・異物・がんなどの抗原の質の違いを見分け、さらにはその量も認識します。しかし、このようなマルチタスクたる詳細な機能は明らかにされていません。
　私たちは、T細胞の抗原認識が、TCR数十個を核とするシグナル伝達分子の集合体「TCRマイクロクラスター」によって行われることを明らかにしてきました。本研究では、T細胞の活性化を負に制御するメカニズムのうち、E3ユビキチンリガーゼを介するTCRのダウンレギュレーションに焦点をあて、抗原提示細胞を模倣した人工脂質二重膜と、高解像度全反射蛍光顕微鏡および共焦点レーザー顕微鏡の融合システムを用い、E3ユビキチンリガーゼを核とするシグナルソームの同定、TCRマイクロクラスターとの相互関係、およびユビキチン化プロセスの細胞内での時空間的動態を、ミクロな視点から解明します。
　これまでの報告から、TCRのダウンレギュレーションの阻害がT細胞の活性化を遷延させることが知られており、E3ユビキチンリガーゼを核とする新たなシグナルソームを制御することで、T細胞活性化制御機構を応用した、より効果的な免疫制御方法の開発が可能であると考えています。

代表的論文3編

Spatiotemporal basis of CTLA-4 costimulatory molecule-mediated negative regulation of T cell activation.
Yokosuka, T., Kobayashi, W., Takamatsu, M., Sakata-Sogawa, K., Zeng, H., Hashimoto-Tane, A., Yagita, H., Tokunaga, M., Saito, T.
Immunity, 33, 326-39, (2010)

Spatiotemporal regulation of T cell costimulation by TCR-CD28 microclusters and protein kinase Cθ translocation.
Yokosuka, T., Kobayashi, W., Sakata-Sogawa, K., Takamatsum M., Hashimoto-Tane, A., Dustin, M.L., Tokunaga, M., Saito, T.
Immunity, 29, 589-601, (2008)

Newly generated T cell receptor microclusters initiate and sustain T cell activation by recruitment of Zap70 and SLP-76.
Yokosuka, T., Sakata-Sogawa, K., Kobayashi, W., Hiroshima, M., Hashimoto-Tane, A., Tokunaga, M., Dustin, M.L., Saito, T.
Nat Immunol, 6, 1253-62, (2005)